一分钟设计一个蛋白骨架：AI 生物学的真实进度、瓶颈与风险

白宫 2023 年那份 AI 行政令里，藏着一个容易被忽略的细节：语言模型要达到 10 的 26 次方浮点运算才需要上报，生物模型的门槛定在 10 的 23 次方，整整差了一千倍。监管层的判断很直白，生物模型不需要多大，就能造成真实的危险。

这个判断有多准，播客 Cognitive Revolution 2024 年 5 月这期节目给了一整套证据。主持人 Nathan Labenz 请来的嘉宾是 Amelie Schreiber，计算生物化学与 AI 研究者，研究生读的是数学，从纯数转到应用数学，毕业后扎进深度学习，现在专攻用 AI 设计蛋白质、小分子和核酸。她说，除了 AGI，生物化学的 AI 应用可能是当下最值得做的问题，因为它直接关系每个人的健康。节目起因很简单：她发推列出「生物学十大 AI 工具」，Nathan 看完发现自己一个都不认识，干脆请她来上一课。

Nathan 说这是他做过未来冲击感最强的一期，准备时得反复倒带才能跟上。之后他专门找了几位业内最懂行的朋友核实自己的理解，其中一位的回答是：「事情就是这样，接下来一定会发生。」

还有一个数字值得先放在这里：RFdiffusion 这类模型，在一台普通笔记本上，大约一分钟就能生成一个自然界从未存在过的蛋白三维骨架。放在几年前，做同样的事要在实验室养蛋白、长晶体、打 X 射线，一轮下来以月计。

细胞这台机器，人类大概只读懂了 5% 到 10%

Nathan 先给生物学画了张底图。DNA 是代码，RNA 既当信使又当机器，蛋白质是一堆折叠成奇怪形状的三维机器，小分子负责传信号。这些东西互相结合、互相激活、互相关闭，织成一张巨大的相互作用网络。他的估计是，人类对这张网络的了解大概只有 5% 到 10%。

所以治病拆开是两步：第一步，从网络里找出哪条通路出了问题；第二步，设计一个东西去干预它。第二步恰恰是 AI 现在进展最快的部分。

Amelie 用癌症举了例子。癌细胞表面有 PD-L1 蛋白，免疫细胞表面有 PD-1 蛋白，两者一结合，免疫细胞就被关掉了，不再攻击癌细胞。解题思路是设计一个新蛋白，抢先结合其中一头，把这条「关闭免疫」的通路堵死，让免疫系统重新干活。这是 AI 蛋白设计最典型的应用场景。

没有 AI 的年代怎么干？传统路子是湿实验，比如定向进化：反复突变蛋白，打进动物体内，等结果。突变位点一多，组合数爆炸，根本筛不过来。计算路线则是分子动力学模拟，用牛顿力学一步步推演原子运动，跑一次要几个小时甚至几天，跑得不够久还会漏掉蛋白的一些状态。

这里有个关键概念：玻尔兹曼分布。它是统计力学里的概率分布，可以画成一张能量地形图，谷底是蛋白最常待的稳定构象，山峰上是转瞬即逝的过渡态。Nathan 用弹簧玩具做了个类比：Slinky 趴在地上是最低能量状态，拉开一松手就弹回去，中间晃悠的那一下就是过渡态。一个蛋白可能有多个低能状态，还会在水分子不断的撞击下偶尔换姿势。模拟的终极目标，就是把这张分布完整算出来。

一条新流水线：一分钟骨架，两分钟序列

Amelie 把工具箱按功能拆成了几层。

第一层是「看结构」。AlphaFold2 接收一条由 20 种氨基酸组成的序列，输出一个静态三维结构和置信度。以前确定结构靠 X 射线晶体学，而蛋白晶体在自然界里本来就不存在，拿到的一直只是近似。它的同类 ESMFold 更有意思，底层是个 BERT 架构的语言模型，训练任务只是遮住部分氨基酸做完形填空，上面接一个来自 AlphaFold2 的 Evoformer 折叠头，完全没学过物理，却学会了预测三维结构。还有研究发现，模型的注意力图和蛋白的氨基酸接触图高度重合，三年前的论文 Bertology Meets Biology 专门讲怎么从注意力图里挖出活性位点和结合位点。

第二层是「看动态」。AlphaFold2 只给一张快照，而蛋白是会动的。2023 年年中出的 Distributional Graphormer 可以理解成 AlphaFold2 的推广，用扩散模型（和 DALL-E 同源）直接输出一整套构象集合和状态间的转换路径。更早的 Boltzmann generator 走能量模型路线，直接采样分布。MIT 团队的 AlphaFlow 用流匹配训练 AlphaFold2 架构，跑出一万个构象再做聚类，还能算出蛋白内部哪些残基之间的接触更短暂。

第三层是「造东西」，Amelie 的最爱。RFdiffusion 拿 RoseTTAFold 的骨架做去噪训练，能干的事包括：无条件生成全新蛋白；给任意目标蛋白设计高亲和力、高特异性的结合器；motif 支架，把蛋白上管用的片段抠出来，围绕它造一个新蛋白把片段固定住，比如把「结合蛋白 A 的片段」和「结合蛋白 B 的片段」拼进同一个新蛋白，造出能同时拉住两个蛋白的接头，用来搭建或改写相互作用网络；对称寡聚体设计，循环、二面角、四面体、二十面体对称都支持，David Baker 实验室已经用它做出了生物传感器和药物递送载体。新出的 RFdiffusion All-Atom 还能设计结合小分子的蛋白。

RFdiffusion 只管形状，不管序列，所以需要 LigandMPNN 接力，给三维骨架配一条能真正折叠成这个形状的氨基酸序列，还能指定界面处偏向或避开某些氨基酸来优化化学性质。最后用 AlphaFold Multimer 的 ipTM 分数验证设计成色。顺带一个选题建议，Amelie 在节目里说，把 AlphaFold2 那套构象采样推广到 Multimer 上，用来估计两个蛋白之间相互作用的短暂程度，是个还没人做的好题目。

更夸张的是一类能用自然语言下单的模型。ProteinDT 和 MoleculeSTM 用 CLIP 式的对比学习把文字和分子配对，输入一段「这个分子应该有这些化学性质」的白话描述，就能生成满足条件的蛋白或小分子。Amelie 的原话是：这很疯狂，也太棒了。

速度是整条流水线最大的卖点。笔记本上一分钟出一个骨架，每条序列的设计不到两分钟，一个下午能筛出成千上万个候选。全流程里最慢的环节反而是最后的 AlphaFold 验证。硬件要求也低，一块 H100 绰绰有余，Google Colab 的免费 T4 也能跑 RFdiffusion。模型本身很小，RFdiffusion 和 AlphaFold 都只有几亿参数量级，和千亿级的大语言模型完全不是一个体量。

实际效果如何？Amelie 的说法是，合成出来测热稳定性、特异性和结合亲和力，结果经常很高；如果初始设计指标偏低，用部分扩散加序列重设计去改进，提升往往非常明显。RFdiffusion 设计的结合器特异性很好，很少误伤其他蛋白，副作用风险因此可控。她还说了句挺有分量的话：过去做定向进化，要往动物体内注射，等上几周再手工合成，现在计算方法能做类似的事，经常还给出更好的结果，很多湿实验流程正在被 AI 直接替代。

几个反直觉的细节

为什么黑盒模型能比老老实实算物理更快更准？Amelie 的答案是压缩。神经网络本质上是信息压缩器，把复杂又嘈杂的数据压成紧凑的表示，学到了比原始物理更高阶的概念，就像语言模型只学预测下一个词，中间层却长出了「公平」「正义」这类抽象概念。有些模型甚至完全不用数据，纯靠物理约束训练，照样比分子动力学快几个数量级，还能泛化到没见过的体系。

但模型也有翻车的时候。蓝藻生物钟蛋白 KaiB 是文献里最有名的折叠切换蛋白，10% 的时间处于一种构象，90% 处于另一种，切换受昼夜节律调控。AlphaFold2 处理这类蛋白时，只预测得出占比 10% 的那个状态，最低能量的主状态反而出不来，原因至今没有很好的解释。业内常用的补救是 MSA 子采样，从进化信息里切不同的聚类分别预测，能碰运气拿到另一个状态，但不够稳健。

说到 MSA，多序列比对读的是进化留下的痕迹：哪些区域亿万年来几乎没变过，哪里就是功能的核心，乱动它蛋白功能大概率崩坏。Nathan 打了个二战飞机的比方：统计返航飞机上的弹孔分布，没有弹孔的位置才是真正致命的地方。进化保守区和这是一个道理。

还有一个坑，值得所有跨界进来的人记住：大量蛋白相互作用模型存在过拟合，因为切分训练集和测试集时没按序列相似度和结构相似度来分。测试集里混着和训练集高度相似的序列，指标看着漂亮，泛化能力其实很差。Nathan 类比说，这就像把 MMLU 混进训练数据再报 MMLU 分数，成绩已经不可信了。DiffDock-L 的做法是按相互作用的结构域切分数据，再配合类似强化学习的置信度自举训练，泛化能力明显更好。

瓶颈从「能不能做」变成了「该打哪里」

设计能力上来之后，问题换了个位置。Amelie 说，疾病往往复杂，一个病牵扯多个靶点、多类相互作用，得把整个相互作用网络放在一起看，决定动哪一刀是最难的。算力反倒不卡人，一块 GPU 就够。Nathan 把这比作军事领域：导弹已经很准，高风险的决策变成了选定目标。

另一个瓶颈是采纳率。这些工具太新，多数研究者不会用，得会一点编程，得配 conda 环境，全世界真正熟练的人屈指可数。Amelie 提到一个朴素的指标：YouTube 上讲 RFdiffusion 的教程播放量并不高。她拿大语言模型打比方，GPT 早就有了，生产率却迟迟没被改变，很大一个原因就是用的人远远不够多。她看好 310 AI 这类平台，正在做一个聊天界面的 Copilot，用函数调用把各种模型串成工具，用户说一句「提高这个蛋白和某靶点的结合亲和力」，它就自动调模型改蛋白；说「把这个小分子对接到这个蛋白上」，它就调 DiffDock。门槛降下来，采纳率才上得去。

还有一个绕不开的现实：临床试验。现行审批体系又慢，又没为高通量方法设计，从候选到上市仍然以年计。Nathan 问，临床会不会从掷骰子变成「不成功才让人意外」，Amelie 认为提速是确定的，动态类模型被广泛采纳后还会再快一截。

Nathan 给未来两年画了张图：现在手里攒着一批用老方法辛苦找出来的靶点，新工具正好能批量命中它们，这是第一波低垂的果实；与此同时，Evo 这类 DNA 语言模型在快速进化。Evo 用大约 3000 亿核苷酸的细菌和噬菌体基因组训练，刻意收窄数据范围，出于安全考虑。它已经能通过困惑度的变化判断一个基因是否必需，预测突变好坏达到当时最优水平；DeepMind 的 AlphaMissense 也早已把人类蛋白上所有单点突变的效应铺了一遍。Amelie 说，预测突变的影响现在已经是件不难的事。3000 亿核苷酸听起来不少，放在语言模型那里不算什么，Meta 训练 Llama 3 用了 15 万亿 token，这个方向的天花板还高得很。

等这类基础模型长到能预测整个细胞状态如何随时间演化，就能做反事实扰动：改这里，系统会怎么走；改那里，又会怎么走。靶点识别本身也会被同样的计算方法接管。Nathan 的判断是，这两波曲线大概率在几年内重叠，从找靶点到设计干预会形成一个闭环，而这甚至不需要 AGI，全是可以当工具用的窄模型。Agent 也在路上：FutureHouse 正在做能自动查文献、提假设的研究 agent，还在建自动运转的实验室；OpenAI 和 Moderna 的合作已经官宣。Amelie 预计这两条线一年内就会汇合。

风险这笔账，算得比想象中细

聊到生物安全，Amelie 先给恐慌降了温。她说很多人忽略了一点：计算设计只是全流程的一步，后面的合成、实验、递送都很难，也都被严格监管。一个普通人就算拿着 Llama 3，想走完设计、合成、递送的全流程，可能性非常低。真正需要盯的是拥有湿实验室、正在建 agent 跑全流程的公司，需要安全团队、红队测试和人员审查。她强调，这件事现在就要做，因为能干这些活的 agent 已经存在了。

至于攻防，她认为这更像网络安全问题，攻方通常占优，但足够强的 agent 可能扭转局面：谁的 agent 最强，谁的防御就最好，这反而成了继续加速发展的理由。防御端还有一个好消息，加州大学团队最近发表了通用疫苗工作，一款疫苗能覆盖一个病毒的多种变异株，而且方法高度可迁移。历史上最快的疫苗设计纪录是新冠疫苗，拿到病毒序列几天就完成了设计，如果这个速度成为常态，攻防的天平会往另一边挪。

Nathan 补了两个宏观视角。地球史上第一次大灭绝是大气氧化事件，一种生物的代谢废物就足以杀死几乎所有其他生物；核导弹不会自己从发射井里跑出来自我复制，而实验室泄漏的名单很长，所以生物武器军备竞赛是绝对不能进的局面。从这期节目回头看，白宫把生物模型的上报门槛压到语言模型的千分之一、要求 DNA 合成公司筛查订单，这两步棋下得相当有先见之明。

节目结尾，Amelie 说了段话，值得原样放在这里：

「与所爱之人相处的时间，是我们拥有的最宝贵的东西。当人们能够和在乎的人长久地健康生活下去，很多问题都会改变，包括我们看待资源和生命的方式。」

明天就能做的事

这期节目信息密度很高，能直接动手的也不少：

• 有生物背景的读者，RFdiffusion 在 GitHub 上有能在免费 T4 上跑的 Colab 笔记本，配上 LigandMPNN 和 AlphaFold Multimer 的 ipTM 验证，就是一条完整的入门流水线，一个下午能出第一批结果。
• 想做靶点和假设生成的，关注 FutureHouse 的 agent 进展和 310 AI 的 Copilot，这两家正在把「必须会写代码」这道门槛拆掉。
• 想系统理解原理的，按 AlphaFold2、ESMFold、RFdiffusion、DiffDock 的顺序读原始论文，再补一篇 Bertology Meets Biology，基本能覆盖这期节目八成的技术内容。
• 这期录制后没几天，AlphaFold 3 发布，把蛋白、核酸、小分子、金属离子的复合物预测收进一个模型，这条流水线还在继续加速，值得持续跟进。

Amelie 在节目里说，这个领域发展快到所有人都在边干边学，真正的专家还没来得及出现。对想进场的人，这可能是最好的消息。