一个月的分子模拟缩到几小时：AI蛋白质设计进入动力学时代

2024年的诺贝尔奖有个少见的现象：物理学奖和化学奖加起来，5位得主的工作都和AI直接相关。化学奖一半给了AlphaFold的两位作者，另一半给了大卫·贝克（David Baker），表彰他在计算蛋白质设计上的贡献。

播客Cognitive Revolution的主播Nathan Labenz请回计算生物化学家Amelie Schreiber，做了一期AI生物学的半年盘点。半年前她上过一次节目，Nathan说那是「对我个人世界观冲击最大的一集」。Amelie的日常就是追文献、跑模型、做蛋白质设计，是少数能把整个领域工具图谱讲清楚的人。这次她带来一串新名字：AlphaFold 3、ESM 3、MDGen、PepFlow、GOAB、EnzymeFlow，一个比一个新。

先给结论：静态结构预测的红利已经吃得差不多了，下一个战场是动力学。蛋白质会动，催化反应靠的就是运动，而过去几年AI生物学处理的基本都是「一张张静止的照片」。这半年冒出来的新模型，几乎全在补运动这块拼图。

被流量视频低估的贝克

Amelie是贝克实验室的忠实粉丝，但她觉得主流叙事亏待了贝克。那些讲AI蛋白质设计的爆款视频，聚光灯全打在AlphaFold上，贝克几十年的积累被一笔带过。事实是，贝克做蛋白质工程的时间比AlphaFold长得多，早年用基于物理的Rosetta软件，有些系统里结果还行，真正的转折发生在拥抱AI之后。

贝克实验室自己造了个和AlphaFold 2同类的结构预测模型RoseTTAFold2，然后做了一件更狠的事：把它微调成扩散模型，也就是RFdiffusion，用来从头生成蛋白质骨架。这个模型按AI的标准已经算「老古董」，发布两年多，至今仍是主力工具，设计结合剂、做基序支架都靠它。

他们的完整流水线是这样的：RFdiffusion设计结合剂骨架，ProteinMPNN或LigandMPNN给骨架填氨基酸序列，最后用结构预测模型验证序列真能折叠成目标形状。一轮下来，候选数量经常是1万到10万个，逐个打分筛选。筛选有个技巧：给模型一个只含靶标的模板，跳过MSA，用单序列预测，再取界面上平均PAE分数（预测对齐误差）来过滤。后来他们嫌AlphaFold太重，专门训练了个轻量版来干这活。

Amelie对今年诺奖的评价是：炒作确实有，但信号也是真的，而且生物化学这块的爆发还没开始，我们还在曲线的最早期。

AlphaFold 3的能与不能

AlphaFold 3把结构预测从蛋白质扩展到RNA、DNA、小分子、金属离子，以及它们组成的复合物。理论上可以把细胞里的分子两两丢进去，看能不能「对上眼」，从而暴力穷举出相互作用网络。Nathan给过一个估计：一个细胞里的相互作用，人类目前只绘制了5%到10%，剩下九成是空白。

贝克实验室真干过类似的事。他们把精简版的RoseTTAFold微调成蛋白质相互作用预测器，对人类蛋白质组做了全量两两配对预测，挖出大量此前未知的高置信度相互作用，精确率召回率曲线相当漂亮。有个细节很有意思：这个精简版结构预测得稍微差一点，筛相互作用反而更准。

瓶颈出在MSA（多序列比对）上。可以把它理解成给蛋白查家谱：从数据库里找同源序列，判断哪些位置在进化上被死死保留。这一步慢得要命，而预测本身反而很快。Amelie正在测试一条绕行路线：用蛋白质语言模型把序列转成向量，在嵌入空间里找同源、做比对。结构比序列更保守，两个序列长得不像但结构相似的蛋白，在嵌入空间里能被捞出来。这对「暮光区蛋白」特别有用，就是那类几乎没有近亲、传统方法建不出深度MSA的孤儿序列。

还有个现实问题：AlphaFold 3不开源，许可条款也不允许把它用于药物设计，想做商业化管线直接出局，只有纯学术公开研究能碰。开源社区正在复刻，Amelie看过几个版本，觉得都还不够忠实，她期待年底到明年初出现像样的替代品。

酶设计为什么难：动力学登场

设计一个结合剂，静态结构基本够用。设计一个酶，去催化一个自然界从未见过的反应，难度陡增。

Amelie列了张隐藏清单：催化位点，也就是活性口袋里真正执行反应的残基，位置要摆对；口袋周围的侧链构象要对；甚至距离催化位点20埃范围内的蛋白质动力学都会影响催化效率。催化本身是个动态过程，酶「吃」进小分子、把它掰成产物，像一条必须按顺序运转的流水线，形状对了还不够，动作和顺序也得对。

Nathan说这像他做应用开发的信条「先做最难的部分」：先确认AI能干成核心任务，再去搭周围的数据管道。酶设计正是这个逻辑，最难的部分就是那个口袋。

现在的解法是一条模型链：先用EnzymeFlow生成全新的催化口袋，这是个流匹配生成模型，条件是目标反应和酶分类号；再用RFdiffusion把口袋支架进完整蛋白；用LigandMPNN设计序列，它能理解底物分子；最后用贝克实验室的ChemNet把底物对接到酶上，分析构象系综，检查侧链构象对不对，作为排名依据。整套流程还能迭代，把高分设计喂回去优化序列，有时能换来更高的转化率。

流匹配可以理解成扩散模型的推广，训练更稳、更省数据、推理明显更快。对高通量筛选这种场景，推理速度就是生产力。

MDGen：给分子拍视频的模型

这期节目里Amelie最兴奋的东西叫MDGen，她直接称它「分子版Sora」。这是个生成式流匹配模型，学的是分子动力学轨迹，训练数据是ATLAS数据集，成绩超过了同数据训练的AlphaFlow。

它能干四件传统分子动力学干不了的事：

• 生成轨迹：给它一张静态结构，它直接生成你想要长度的运动视频；
• 上采样：把粗粒度模拟补帧成高分辨率；
• 插值：在两个亚稳态之间生成可逆过渡，可以用来算结合自由能；
• 修补：遮住轨迹里的一段分子让它补全，补出来的分子会匹配周围的运动。

修补这个能力让Amelie连说了两次「pretty wild」。在一段蛋白质运动的视频里抹掉一个分子，模型补出一个和整段运动完全合拍的新分子，几个月前这东西还不存在，社区甚至没消化完它意味着什么。

实用价值在速度：MDGen比传统分子动力学快约1000倍。过去要跑一个月才能拿到足够长的轨迹，现在几个小时。Amelie算了笔账：精度会损失一点，但吞吐量提升1000倍，等于能多测1000个假设，这点精度损失很快会变得可以忽略。

她也不觉得它会取代分子动力学，训练数据就是分子动力学，精度上永远只能逼近，无法超越。但不需要取代，就已经足够改变工作方式，很多以前没法高通量做的事，突然就能高通量了。Nathan还提到澳洲学者Tim Duignan的类似工作：用模型替代波动方程的数值解来模拟盐水，跑出了传统方法算不起来的结晶过程，逻辑一模一样，模型学会「猜」出数值方法要算很久的答案。

一个提醒：MDGen目前只认单条蛋白质，不懂复合物、DNA、RNA。如果用复合物轨迹重新训练，再配上修补功能，就能设计出运动特性可控的结合剂，比如让相互作用在特定时间后以特定概率解离。这是个全新的设计维度。

肽段、抗体和「5亿年进化」的争议

过去半年还冒出两个专门模型：PepFlow和GOAB，前者生成肽段，后者生成抗体，可以理解为抗体专用的RFdiffusion同类物。

肽段指30个残基以内的短链，很多没有稳定的二级结构，不形成α螺旋也不形成β折叠，晃来晃去，不长时间停留在单一构象上。这类无序对象特别难建模。抗体上真正负责识别目标的CDR环，行为方式和无序肽段几乎一样，所以PepFlow设计的肽段可以直接当CDR环用，再支架进抗体。Amelie觉得奇怪的是，两个模型一个只用肽段数据训，一个只用抗体数据训，明明可以合起来训，大概率效果更好。

Nathan坦承，自己是用NotebookLM啃完这些论文的，还专门要求它「少打比方」，因为他总怀疑类比和真实机制对不上。Amelie读了他生成的MDGen解读，评价是「写得真不错」。

PepFlow的数学让Amelie直呼漂亮：旋转用SO(3)流匹配，扭转角用环面流匹配，平移用欧几里得流匹配，序列设计用概率单纯形流匹配，结构和序列在同一个模型里同时生成，不需要两个模型接力。

保留意见同样明确：这两个模型都缺湿实验验证。计算指标再好看，没有湿实验室数据，社区就不会真正采纳，RFdiffusion当年是被湿实验反复锤过的。另外，小肽段的结合亲和力有时能超过抗体，而且足够小的肽可以走小分子那套生产工艺，比大蛋白好制造、好递送，传统上「结合工具就是抗体」的认知可能要更新。

ESM 3是这半年的另一个大模型，序列、结构、功能三种模态一起建模，结构预测达到AlphaFold 2水平，还设计出一个会发光的荧光蛋白，论文标题是「用语言模型模拟5亿年进化」。

Amelie对这个标题不买账：她理解的模拟进化是硅基定向进化，逐代筛选迭代，ESM 3做的显然不是。5亿年是拿序列差异换算出来的数字，进化并没有真的被跑过一遍。她对功能模态也有意见：ESM 3把蛋白功能压缩进几百个token的有限词表，而她偏好开放词表，用自然语言描述功能，更早的ProteinDT就能文本进、蛋白出。开放词表能表达的功能没有上限，泛化和功能混合都更灵活。荧光蛋白在她看来也有价值，至少证明模型能做出训练分布之外的东西。

不过ESM 3的可微调性已经得到展示：约书亚·本吉奥（Yoshua Bengio）团队刚把它微调成能输出构象系综的扩散模型，等于给静态模型加了一点动力学，论文发布才一周。

成功率、生态与下一个爆发点

这套流程的真实产出率是多少？Amelie给了一组数：双特异性结合剂，也就是同时结合两个靶点的蛋白，排名后送50个设计进湿实验室，大约出1个能用的，好情况更高。DeepMind和Isomorphic Labs的AlphaProteo，有的靶点湿实验成功率超过80%，有的只有9%。

酶要难得多，要同时照顾活性位点排布、侧链构象和20埃动力学，成功率可能掉到千分之一量级。即便如此，仍远好于AI之前的方法。

产业侧的图景是：工业用途比医疗用途快，医疗要过安全审批这道关；重型工作流大多封闭在大药企和AI小公司的合作里；开源生态碎片化，研究者要自己配环境、下权重、做微调，这个领域还没有自己的Zapier。NVIDIA算个例外，它在用NIM微服务把一串模型编排成开放的API。Amelie的观察是，很多本可以发生在开源社区的工作正在被大公司截胡，所以进展都出现在闭源那边。

RosettaCon年会上的案例展示了今天的天花板：有人设计了机械降解蛋白，把细菌用来注射感染细胞的针状复合体直接拉开，阻断感染；有人做出了催化过程含四步反应的多步酶；还有人设计了只认左旋分子的立体选择性酶。Nathan拿新发现的桥编辑技术问边界在哪，Amelie的回答是，很多问题可以简化成机械工程问题，只要几何对，事情就能成，甚至不需要完整的动力学模拟。比如想把蛋白「锁」在开放构象，拿到开放和关闭两个构象就够了。

Amelie押注的下一个爆发点是Agent驱动的完整工作流：文献检索的Agent提假设，评估输出的Agent调超参数，8B参数级别的小模型散布各处干杂活，一个大模型负责编排。她的原话：

「如果你能把这个过程规模化，让Agent驱动复杂工作流解决任务，然后像流水线一样产出分子，那会改变很多事。」

她预计明年初就会看到「真正能打」的Agent驱动工作流。Nathan提到Sakana AI的「AI科学家」写出的论文被评价为顶多算中等，Amelie的回应是把标准放对位置：衡量标准是湿实验室里测出来的一颗好分子，论文写得漂亮不算数。比起让AI写论文，她更想要AI帮着提假设、找靶点、调工作流。

最后是她给所有人的建议。这个领域半年就换一个样，人手严重不足，以至于大家已经在指望用Agent补人力缺口。她的原话：

「如果你对生物化学感兴趣，也对AI感兴趣，我强烈建议尽快入场。这个领域节奏飞快，但它真的很美，我们能用它完成的事情会非常了不起。」

明天就能做的事：有编程背景的，从Hugging Face拉一个ESM 2或PepFlow的权重跑一遍推理，或者用Molstar打开一个PDB文件，花半小时看看蛋白长什么样；平时读论文费劲的，学Nathan把文献丢进NotebookLM，散步的时候听；学生和想转行的，计算生物化学加AI是眼下少有的「活比人多」的交叉领域。细胞里九成的相互作用还没画进地图，画地图的人严重缺编。