脑类器官要养一年，AI推演只要一小时：SQUIDiff和CORAL把细胞实验搬进计算机

一颗细胞被送去测转录组的那一刻，它的生命就结束了。单细胞测序是破坏性的，想看同一颗细胞第二天变成什么样，做不到，只能重新养一批，再等几周甚至几个月。斯坦福大学生物医学数据科学专业的博士后Siyu He对这种等待再熟悉不过，她做疾病建模用的类器官，有些脑类器官要养一年甚至更久，中途出一次错，全部推倒重来。

她在Cognitive Revolution播客里带来两篇一作论文。SQUIDiff用扩散模型生成虚拟的单细胞转录组，5000个细胞的数据训练一次只要15分钟；CORAL处理空间转录组，把两种各有残缺的数据拼成一张完整的组织地图。名字也有讲究，她的第一篇模型论文叫Starfish，海星，这一篇是squid，鱿鱼，加diffusion，扩散。Nathan调侃她在构建一个「电影宇宙」，她说希望以后能凑出更多海洋生物。

主持人Nathan Labenz是创业者兼AI投资人，追了几年AI能力边界。他听完的判断很直接：2021年推特上的扩散模型还在画猎奇艺术品，如今同样的技术已经在推演细胞命运。湿实验以月计，模型推演以小时计，这个差距每缩小一分，生物学的发现速度就加快一分。

细胞是一袋RNA：转录组为什么值得建模

先补背景。人体几乎所有细胞共享同一套DNA，让它们彼此不同的，是转录过程：DNA转录成RNA，RNA翻译成蛋白质，蛋白质折叠成特定结构，各司其职。哪个基因此刻正在被转录、转录了多少，就是基因表达，也叫转录组。

Siyu He的博士后导师之一、斯坦福教授Stephen Quake有句名言：细胞就是一袋RNA。细胞的复杂程度，很大程度上可以从基因表达里读出来。蛋白质当然也携带信息，但目前的蛋白测量噪声更大，所以领域内几乎都从转录组入手。

技术突破是单细胞RNA测序：把组织打散成一个个细胞，测出每个细胞里约3万到6万个基因的表达强度。注意这个维度，每个细胞就是3万到6万个数字组成的向量，这是后面一切建模的起点。

拿到一堆转录组之后，研究者怎么读出信息？Siyu He介绍了常规流程：先降维、聚类，把状态相近的细胞归成一堆，每一堆通常对应一种细胞类型；再看每个群里有哪些高变异基因和标记基因。标记基因是学界公认的类型标志，比如癌症相关的标记基因一出现，大概率就是癌变状态，跟病理科医生用蛋白和抗体染色判断组织的思路是一回事。

转录组讲不完细胞的故事，表观遗传、染色体状态、蛋白质、线粒体都藏着额外信息。但它是目前唯一能全基因组尺度批量获取的数据，用它判断细胞正走向哪里，性价比最高。

SQUIDiff：为什么不用Transformer

SQUIDiff想做的事一句话能说清：给定一种细胞状态和一个扰动，加某种药、上调或下调某个基因，直接推演扰动之后细胞的转录组长什么样。不养细胞，不等几个月，模型直接生成。

动机来自她自己的实验室日常。养细胞、等细胞长好、跑完整个测序流程，动辄数月，费用也不低，中途还可能失败重来。更关键的是，有些条件在现实里根本无法做成实验。生成模型的价值就在这里：先造一个细胞的数字分身，把做不了、来不及、做不起的实验放进计算机里跑。她还提到类器官作为药物筛选平台的场景，如果有每种生长因子对应的向量，就能预测类器官的发育走向，以及它对不同药物成分的反应。

架构有两个核心部件。一个语义编码器，把3万到6万维的原始表达数据压缩成低维语义向量，抓住这个细胞本质上是什么；一个条件扩散模型（DDIM），从语义向量出发，加高斯噪声再一步步去噪，生成完整转录组。

Nathan替观众问了个大概率人人都会问的问题：Transformer这么万能，为什么不直接用它？Siyu He给了两个理由。第一，Transformer擅长处理序列，用在基因上得先给基因排序，输入输出都变成基因排名，跟原始数据的形态脱节；而且现有Transformer路线大多学个嵌入向量做下游分类，跟生成完整转录组的目标对不上。第二，扩散模型天然擅长建模复杂分布，基因表达的分布恰恰极其复杂。她立项时，还没人用扩散模型生成单细胞转录组，这是她想探的空白。

细节里有处容易踩坑的地方。第一版手稿把压缩组件写成了VAE，她当场更正：它应该叫语义编码器，与条件扩散模型相连。真正的关键区别在于训练方式：常规做法先单独训一个压缩器，再接扩散模型；SQUIDiff两边用一个损失函数端到端一起训，语义提取和噪声建模互相配合。

去噪网络用的也只是多层感知机加残差连接，残差把时间步和语义特征都纳入进来。原因很朴素：图像是二维的，有现成的U-Net；单细胞数据每个细胞就是一条向量，U-Net用不上。另外单细胞数据极度稀疏，大量基因表达为零，团队只保留高变异基因参与训练。数据从哪来？她用的是小而专的数据集，附带细胞类型、组织来源、疾病阶段等元信息，公开数据和合作实验室的新数据混着用。她直言，高质量数据是当前领域最大的瓶颈之一。5000个细胞就能训出能用的模型，代价是数据太少容易欠拟合或过拟合，她的下一步是把各类类器官数据合起来做基础模型，再往真实人体组织走。

Nathan说这让他想起一个用fMRI信号重建人眼所见画面的项目，同样是扩散模型打底，先造一个扩散先验，再往具体目标上靠。思路确实同源，只是这次的对象从像素换成了基因。

把实验变成向量加减，再用真实数据回测

SQUIDiff最巧的设计，是把生物实验翻译成潜空间里的向量运算。逻辑跟语言模型里那个经典例子一样：用「男人」和「女人」两组嵌入相减得到方向向量，「国王」加上这个方向就得到「女王」。放到SQUIDiff里，想知道某种药对A类细胞的作用，可以先在容易培养的B类细胞上做实验，拿到「处理前后」的语义向量之差，再把这个差值加到A类细胞的语义向量上，让扩散模型生成结果。A类细胞从头到尾没被碰过。

Siyu He坦承这是一个近似。生物过程复杂且非线性，但潜空间比基因表达空间更平滑、更有结构，线性近似在那里能站住脚，剩下的非线性交给扩散模型消化。

验证分三条线，做得相当扎实。

• 细胞分化：第0天的诱导多能干细胞到第3天分化成间充质干细胞，训练只给第0天和第3天的数据，把第1天、第2天留出来当考卷，模型用线性插值推演中间状态，再跟真实测量对比打分。
• 基因扰动：手上有基因A、基因B以及A加B的完整实验数据，训练时扣下A加B，看模型能不能用A和B的向量组合预测出联合扰动的结果。
• 血管类器官：从第0天养到第11天，中间任何一天都不能取样，取样即毁样本。团队只测首尾两端，用插值生成中间阶段，结果发现了此前没人报道过的瞬态细胞状态，再对照其他团队公开发表的时序数据，找到了一致证据。

「我们发现了一些以前没想过的细胞状态，然后去比对别人发表的实验数据，能看到一致的发现，这让模型的可信度强了很多。」

成本账也好算。湿实验那边，从组织解离拿到测序文件至少一周；模型这边，换一个条件重新推演，大概一小时。Nathan算的是另一笔账：研究生和博士后的时间、实验室的空间都是固定的，科学进展的瓶颈往往在于有没有挑对实验，模型的价值是把「该做哪个实验」的命中率提上去。对癌症患者还有更直接的应用场景：与其盲目试药，不如先用自己的细胞推演一遍哪种药最可能起效、副作用如何。

模型的边界：没见过的药，推不动

SQUIDiff的软肋，Siyu He自己列得清清楚楚。

最大的限制是泛化方式。模型学会了药物A和药物B的向量，可以把这两个向量迁移到任何细胞类型上预测反应。但来了一个从没见过的药物C，没有对应向量，模型就无能为力。审稿人也揪住了这一点。团队的应对方案是加一个适配器，把药物的分子结构和剂量信息编码进去，拼接到语义变量上。这样即使药物C没进过训练集，只要有分子式和剂量，也能预测。

中间状态的预测精度低于两端。原因在于分化由多种生长因子驱动，每种因子对应一个方向，模型目前只能把它们打包成一条近似的直线向量。如果能把每种生长因子的语义向量分别学出来，推演会更立体。下一代版本已经排上日程：借鉴视频生成模型的思路，引入时间序列信息，直接学习发育过程的非线性。

还有一条红线她反复强调。这是面向医疗的应用，模型必须对结果负责，距离临床可用还有大量实验验证和临床验证要走，实验室场景反而可以先灵活用起来。

CORAL：把马赛克照片和高清照片拼成一张

第二篇论文CORAL处理另一个尺度的问题。单细胞测序有个先天缺陷：组织被打散了，每个细胞在组织里的位置信息全部丢失。而细胞从来都活在邻里关系里，谁挨着谁、谁在给谁发信号，对理解组织结构至关重要。七年前左右，空间组学技术开始出现，直接在组织切片上测。

但空间组学有个尴尬的分辨率错位。Siyu He打了个比方：一张是灰度的高清照片，另一张是彩色的马赛克照片，能不能合成一张既彩色又高清的？空间转录组相当于彩色马赛克，能测全基因组3万到6万个基因，空间分辨率却很低；空间蛋白组相当于灰度高清，空间精度很高，但只能测有限的几十种蛋白。更麻烦的是，两种测量没法在同一张切片上做，只能取相邻的两片，位置还有偏移。

CORAL的核心任务是去卷积：把低分辨率斑点里的混合信号拆解回单个细胞的转录组。拆完之后还能做三件事：用图神经网络建模细胞与邻居的交互，邻居数量K是个可调的超参数，她说没必要拉得太长，重点就是邻居间的通讯；识别组织里的功能域，把空间结构整理出来；分析组织内部的空间变异。

损失函数的设计有点讲究。图拉普拉斯损失负责让相邻区域平滑过渡，重建损失和KL散度负责让结果贴住真实数据。两者制衡，平滑区域自然平滑，骨骼、血管这类本来就有清晰边界的地方，单细胞级的高分辨率数据也能让模型把边界画得干脆利落。她补充了一个重要细节：边界是否清晰取决于组织类型。骨骼和血管边界分明，肿瘤则常常没有清晰边界，癌细胞会浸润到正常组织里，这种差异模型都能表达。

Nathan把这个问题放进了更大的框架：科学的老大难之一就是跨尺度整合，从量子力学到宏观经济，每层之间都隔着鸿沟，微观和宏观经济学的分裂就是现成的例子。生物学把这个难题摆在了最难的档位，CORAL啃的是其中一环。

合成数据的用法也值得一说。Nathan专门追问会不会循环论证：能生成合成数据，是不是说明答案已经知道了？Siyu He的解释很清楚。合成数据来自领域内公认的模拟工具，比如合作团队开发的SC-Design，发表在Nature Biotechnology上，能按设计的分布采样出带空间信息的表达数据。关键在于合成数据的生成过程跟CORAL的设计完全独立，不存在循环。用它是为了拿到真实数据给不了的东西：标准答案。合成数据里哪些细胞该聚在一起、功能域边界画在哪，都是已知的，先验证模型有没有这个能力，再把通过考试的模型放到真实数据上，结果靠领域知识把关。

大图景与行动清单

聊到未来，Siyu He点了几支部队。Google DeepMind在做虚拟细胞项目，想把不同尺度、不同类型的细胞和器官统一进一个模型，造出数字版的细胞副本。Chan Zuckerberg Initiative发起了Billion Cells计划，把海量细胞数据聚起来训练基础模型。数字孪生也在路上：给每个人造一个副本，换个选择会发生什么，先在副本上看一眼。

Nathan提出一个值得记住的观点：与其等一个定义模糊的超级智能来拯救人类，也许更值得搞一场数据层面的曼哈顿计划，把锁在医疗系统里、被隐私规则困住的数据负责任地解放出来，让Siyu He这样的研究者直接做出发现。治愈疾病、延长寿命，本来就是超级智能最动人的承诺，而通往那里的路，可能就是一块一块的数据。

Siyu He的回应很务实：这个领域靠协作。生物学家懂机制，机器学习的人造模型，统计学家把关，甚至需要艺术家参与，把模型和成果讲得动人。她对AI参与医疗健康持乐观态度，至少现在，看不到这项工作失控的风险，它回答的是具体而明确的问题。

最后是三份明天就能用的清单。

• 做单细胞研究的人：SQUIDiff不提供预训练模型，需要用自己的数据训练，5000个细胞起步，15分钟跑通。先用留出验证的思路测自己的场景，训练时扣掉一组已知条件，看推演准不准，再决定信多少。
• 读生物学AI论文的人：盯住两个信号。一看验证设计，是否像SQUIDiff那样把已知答案扣下来当考卷；二看合成数据，生成过程跟模型设计是否独立，独立才有验证价值。
• 关注AI趋势的人：图像生成2021年还在推特上画怪画，两三年后已难辨真假。生物学正站在同样的起点上，值得把「虚拟实验」这个词放进自己的观察清单。