2500 个化合物、51% 命中率：MIT 的 Jim Collins 用小型图神经网络找到了新抗生素

2020 年，MIT 的一个团队在《Cell》上发了一篇论文，宣布用机器学习从 1.1 亿个化合物里筛出一种新抗生素，命名为 halicin。名字致敬《2001 太空漫游》里的 HAL 9000。电影里 HAL 杀人，halicin 杀细菌。

这个发现的训练集只有 2500 个化合物。当时的 AI 圈同行听说后，直接劝他们别做了：「数据太少，做不出任何有意义的东西。」

结果模型筛出来的候选化合物，实测真阳性率 51%。传统大规模随机筛选的命中率，通常远低于 1%。

五年过去，这套流程又跑了几个不同的细菌靶点，论文陆续发在《Nature》和《Nature Chemical Biology》上。这期播客里，MIT 的 Termeer 医学工程教授 Jim Collins 把这些年做的事从头讲了一遍，包括数据、模型、成本、失败，还有他自己没预料到的结果。

抗生素为什么会失效，以及为什么没人做新的

Collins 在节目里给了一个基础科普。抗生素是小分子药物，通常口服，进入细菌后干扰某个关键蛋白，比如细胞分裂、蛋白合成、DNA 复制。这个干扰会引发一连串下游应激反应，细菌为了应对产生能量负担，代谢副产物反过来损伤 DNA、RNA、蛋白和膜结构，形成恶性循环。

抗性的来源很朴素。细菌的本能就是活下去、复制下去。每次分裂都可能出现 DNA 突变，抗生素压力会加速筛选出那些不那么怕药的变体。这些变体活下来，继续繁殖，种群里其他个体死掉。这就是抗性。

真正让问题变严重的是滥用。人用抗生素，农业也大量用，既做预防性投喂，也当生长促进剂。Collins 对他的学生说过一句话：「你生病时最糟糕的地方是医院。」过去抗性菌集中在院内，现在操场、托儿所、学校、商场都有。

数据：每年全球约 100 万到 250 万人死于细菌感染。英国一个专门委员会 2016 年估算，如果不尽快处理，2050 年这个数字会到每年 1000 万，超过癌症。

那为什么制药公司不做了？Collins 说得很直接，这是经济问题。开发一个抗生素的成本和开发一个抗癌药、降压药差不多。但抗生素只能卖几美元，抗癌药能卖几千美元。抗生素吃几天，抗癌药吃几个月、几年、甚至一辈子。

更荒诞的是，有些公司好不容易把新抗生素推上市，医生群体说，这个东西太好了，要留作最后防线，先放货架上别用。产品卖不出去，公司就破产了。Collins 说，好几家走到获批这一步的公司，就是这么倒的。

2500 个化合物，二值化，然后训出一个模型

2018 年 3 月，MIT 启动了一个全校范围的 AI 计划。Collins 的办公室正好挨着 Regina Barzilay，后者在生物医学 AI 上做了很多工作，两人聊起来，都对药物发现有兴趣，又把 Tommi Jaakkola 拉进来。

那时候没钱。Collins 的原话是「bootleg the project」，东拼西凑。

第一版训练库凑出 2500 个化合物：1700 个 FDA 已批准药物，包括已知的全部抗生素，加上 800 个天然化合物。全部拿去测大肠杆菌，看谁抑制生长。

关键设计在这里。他们本可以保留连续值，比如这个化合物抑制了 90%，那个抑制了 30%。团队选择了粗暴的二值化：生长抑制达到 80% 记 1，没达到记 0。

主持人 Nathan Labenz 追问，有没有试过预测连续值。Collins 说，印象里试过，结果不好。他的解释是，连续建模需要的数据量是几十万甚至上百万化合物级别，2500 个撑不起来。但二值化之后，模型学的是「什么样的结构特征让一个分子成为好抗生素」，这是个更集中的信号。

模型架构是图神经网络加卷积，用的是 Barzilay 和 Jaakkola 团队此前开发的 Chemprop 平台。分子以图的形式喂进去，原子是节点，化学键是边，模型逐键、逐子结构学习哪些片段和抗菌活性相关。Collins 说，当时是 2018 年底，Transformer 刚出现，还没那么流行，Chemprop 恰好适配分子结构。

他们还做了一个细节：训练 20 个结构完全相同、但随机初始化不同的模型，取平均作为最终预测。类似「群体智慧」，避免单个模型跑偏。

训练好之后，模型被拿去筛 Broad Institute 内部的药物重定位库，6100 个化合物。筛选条件是三条同时满足：预测有抗菌活性、预测对人体细胞无毒、结构不像现有抗生素。

只有 1 个分子全中。就是 halicin。

从 1.1 亿到 220 亿，以及一条流水线

halicin 之后，筛选规模一路放大。第一轮计算筛了 1.1 亿个化合物，用了三天，跑在当时的算力平台上。Collins 说，这个量级在实验室里永远不可能真的做。

后来他们跟乌克兰基辅的一家化合物公司合作，Collins 在转录里说成 Idamine，按公开资料应为 Enamine。这家公司提供可合成的虚拟库，规模从 650 亿到 700 亿，现在他们的虚拟空间已经扩到 2200 亿左右。Collins 提到化学空间的理论估计是 10 的 60 次方，他自己也说这个数字没见过计算过程，只是到处听到。他觉得 10 的 12 次方这个量级是踏实的。

模型给出的不是单一分数，而是一条流水线。抗菌活性预测之后，依次过滤：和已知抗生素的差异度、对人体细胞的毒性、化学稳定性、合成难度。Collins 说，这些过滤器大多串行使用，把空间一层层削下来。

还有个有意思的分支，由博士后 Felix Wong 主导，2024 年发在《Nature》。他们用蒙特卡洛树搜索去找高分化合物共有的子结构，看是不是某一类结构反复出现，暗示这是新的结构类别，可能对应全新的作用机制。Collins 说这个方法很有效，「让我们看到了模型在抗生素空间里到底学到了什么」。

最终结果：对鲍曼不动杆菌有效的 abaucin，对淋病奈瑟菌有效的化合物，还有针对其他几种病原体的候选。有些已经进入临床前开发。

三个没预料到的结果

第一个意外是窄谱。窄谱抗生素只杀目标病原体，不伤肠道里的共生菌。Collins 说，他们的模型只在单一病原体上训练，从来没被反向训练去避开其他细菌。但在 abaucin 和淋病那个化合物上，实测都是窄谱的，肠道里的「好细菌」大多没事。

他的猜测是，这些化合物打的是脂蛋白和脂蛋白转运系统，而这类靶点在不同病原体之间差异很大。也就是说，虽然不是有意设计， phenotypic screen 加上新颖性过滤，把结果推向了窄谱。

第二个意外是抗性。他们把 halicin 和环丙沙星放在一起对比，环丙沙星处理大肠杆菌几天就出现明显抗性，30 天后抗性水平升到几百倍。halicin 处理 30 天，没测到抗性。Collins 也留了余地：跑得够久，抗性迟早会出现。他有一句话值得记住：「如果一个抗生素研究者告诉你，他发现了没有抗性的抗生素，他要么在骗自己，要么在骗你。」

他推测 halicin 抗性难起，是因为它同时作用于膜上的多个靶点。细菌要同时突变三四个位点才能躲开，概率低很多。这也指向一条 AI 的设计思路：主动设计多靶点分子，把抗性出现的跑道拉长。

第三个是关于模型能做什么、不能做什么。Collins 说，他们的模型在「培养皿里杀不杀细菌」这件事上已经很强，但在「老鼠体内杀不杀细菌」上还不够。他说，在他的领域里，一个分子如果在小鼠系统给药模型里有效，大约有 90% 的概率在人体也有效，这个转化率比癌症高得多。所以从培养皿到小鼠这一步，是下一个要用数据补上的台阶。

一个博士后赢过了模型

节目里有一段对话挺有意思。Labenz 问，人的判断在这个流程里还有位置吗。Collins 说，绝对有。

他们做过一次正面对比。一位很有天赋的药物化学博士后，和 Connor Coley 组开发的合成可及性模型，同时给 3 万个化合物排序，再拿结果和供应商 Enamine 的实际情况比对。

人类赢了。

Collins 说，这位博士后，Andreas Luthin，现在是卡罗林斯卡学院的年轻教授，左右滑动看了 3 万个分子。Collins 问他靠什么判断，答案是：找「坏东西」。看到潜在隐患就打叉，找不到隐患就算好。这跟模型被训练的方式完全不同。

Collins 由此提出一个方向：能不能组织一批药物化学家，用人类反馈强化学习的路子，把他们的直觉灌进模型里。他举了 AlphaGo 的例子，DeepMind 请来一位人类棋手之后，系统水平上了一个台阶。

他也承认，药物化学界对 AI 有不少轻视，甚至敌意。但他认为该请他们进来帮忙。「没有哪个药物化学家能看完 1.1 亿个分子」。

钱的问题，以及一个双用途的麻烦

成本数字值得单独拎出来。

• 自建 3.7 万个化合物的库，约 15 万美元，折合每个化合物 4 美元左右。市面采购单化合物价格 10 到 20 美元，特殊结构可到上百美元。
• 用液体处理机器人筛 4 万个化合物，机器人机时费约 2 万美元。
• 这个 3.7 万化合物库，已经跑过 7 种细菌病原体和 3 种人类细胞系，10 轮实验。
• 从早期命中到完成临床前、达到 IND ready，平均每个化合物不到 200 万美元。
• 他们参与创立的非营利机构 Phare Bio 拿到 ARPA-H 2700 万美元资助，目标是推 15 个抗生素走完临床前。

Collins 的总体估算：大约 200 亿美元，可以给未来几十年配齐 15 到 20 个新抗生素，包括全部临床试验。他的对照是，xAI 一轮融资的传闻规模就是 200 亿美元。他也提到，200 亿不到美国 GDP 的千分之一。

他把抗药性放进了「人类生存性威胁」清单里，然后加了一句：这是那份清单上最便宜的问题。全球贫困、饥饿、气候变化，都是万亿美元级别。

节目后半段聊到双用途风险。Collins 说，他们大部分工作是单用途的，就是帮人类对付病原体。但有一个例外让他事后警觉：毒性预测模型可以反向使用。他们训练模型识别对人不毒的分子，同一套权重换个阈值，就能用来找高毒性的分子，尤其是那些没有现成解毒手段的机制。

他说，2024 年那篇《Nature》论文发表后，联邦政府的朋友来问他有没有考虑过这个问题，他承认当时没想。Labenz 问能不能做一个只输出「无毒」不输出毒性分数的版本，Collins 说不行，把模型拆开、挪一下阈值就行了。

明天能做什么

如果你在 AI 领域，这个故事最实用的一课是：2500 条数据、几块 GPU、二值化标签、一个开源的图神经网络，做出 51% 的命中率。Collins 的团队没有等更大数据集，没有等更强模型，没有等 AGI。他们把一个粗糙但干净的问题定义清楚，先在窄任务上跑通，再逐步扩靶点、扩库、加过滤器。Collins 自己说，这些技术可能几年前就摆在那儿了，图神经网络是那个关键拼图。

如果你在做生物或药物相关的事，能立刻用的是那条流水线思路：把「有效」当第一道闸，后面接新颖性、毒性、稳定性、可合成性，一层层削。Collins 现在的偏好是尽量从可合成的虚拟库里筛，而不是让生成模型自由发挥。「我更能接受保证能合成的东西，而不是一个我不知道能不能造出来、也不知道成不成的新分子。」

如果你有钱，Collins 留了一句话：一个超级富豪，可以凭一己之力，为这个星球上所有人这辈子解决抗生素抗性问题。他给的价格是 200 亿美元上下，不需要赚回来。

如果你是年轻人，他的建议更简单：这个领域缺人，从 AI、微生物学、药物发现任何一个角度切进去，都是能做出实际差别的问题。至于大肠杆菌，4000 个基因里还有 1500 个功能未知，AI 连这个都还没解决。